Epigenética en la Diabetes

Los genes influyen en todos los aspectos de la fisiología humana. La obesidad y la diabetes tipo 2 también son  resultado  de  las  interacciones  entre  la  nutrición y el acervo genético. Se han identificado varias mutaciones que son responsables  de  la diabetes (las diversas formas de MODY, del inglés “Maturity Onset Diabetes of the Young”).

La  diabetes  tipo  2  se  desarrolla  ante  una  respuesta inadecuada de las células β pancreáticas y del tejido adiposo frente  a  un  exceso  crónico  de  sustratos  energéticos,  lo  que se  traduce  en  un  almacenamiento  ectópico  de  grasa,  resistencia a la insulina, concentraciones elevadas de citoquinas inflamatorias y estrés metabólico. Finalmente, conduce a una disminución de la secreción de insulina y a apoptosis de las células β, lo que conlleva una incapacidad para compensar la  resistencia  a  la  insulina.

Diversos  factores  ambientales,  entre  los  que  destaca  la hiperglucemia, contribuyen a la progresión de las complicaciones diabéticas, como por ejemplo la nefropatía, la retinopatía o la microangiopatía. En este sentido, recientes experimentos han revelado una estrecha relación entre los eventos hiperglucémicos (que afectan a la expresión de determinados genes)  y  ciertas  modificaciones  en  la  cromatina.  Un  ejemplo es la asociación entre los cambios químicos de las colas amino-terminales de la histona H3 y la metiltransferasa Set7 especifica  de  lisinas.  Su  expresión  parece  ser  crucial  para mejorar  la  accesibilidad  de  la  cromatina  y  la  transcripción

de  los  genes  de  las  células  β,  y  parece  ser  responsable  de la expresión génica vascular en respuesta a episodios anteriores  de  hiperglucemia,  en  lo  que  se  denomina  “memoria

hiperglucémica”

Entre los factores ambientales que parecen afectar a las marcas  epigenéticas  se  encuentra  la  dieta.  Como  ya  se  ha explicado,  una  nutrición  inadecuada  puede  originar  modificaciones epigenéticas  que  podrían  estar  implicadas  en  un incremento  del  riesgo  a  sufrir  enfermedades  metabólicas.

Pero al mismo tiempo, existe la esperanza de que una nutrición adecuada, con un aporte adecuado de compuestos que ayudan  a  mantener  el  nivel  de  metilación  del  ADN,  pueda ayudar a revertir las marcas epigenéticas de riesgo, o prevenir los cambios de metilación que ocurren con la edad o por

efecto de otros factores ambientales

Referencias:

- Fermín I. Milagro Y. y J. Alfredo Martínez H Epigenética en obesidad y diabetes tipo 2: papel de la nutrición, limitaciones y futuras aplicaciones Rev. chil. endocrinol. diabetes 2013; 6 (3): 108-114 extraído de: http://www.soched.cl/Revista%20Soched/3-2013/4.pdf

- Adán Valladares-Salgado,a Fernando Suárez, Epigenética de la obesidad infantil y de la diabetes, extraido de: http://www.medigraphic.com/pdfs/imss/im-2014/ims141o.pdf

- Imagen extraída de:
https://openi.nlm.nih.gov/detailedresult.php?img=PMC2780862_zdb0120959580001&req=4

Alteraciones de la Traducción en la Diabetes

Un nuevo tipo de ARN hasta ahora desconocido, el ARN largo no codificante, está relacionado con la forma más común de la diabetes, la de tipo 2, permitidonos identificar nuevos genes específicos de células beta y su relación con la diabetes común.

El ARN largo no codificante es una molécula que no se traduce a proteína, como sí lo hacen la mayoría de genes, y se puede encontrar en distintas partes de la célula. Este tipo de ARN, aproximadamente la mitad de sus genes relacionados son específicos de las células pancreáticas y, al menos uno de ellos, regula la expresión de un gen íntimamente relacionado con la diabetes, el denominado GLIS3.

Pero otra investigación reciente reveló que una proteína llamada TXNIP controla la capacidad de las células beta de producir insulina, la hormona que regula los niveles de azúcar en la sangre. Confirmamos que TXNIP impulsa la muerte de las células beta en la diabetes tipo 1 y tipo 2. 

La expresión excesiva del gen TXNIP se ha convertido en una de las fuerzas más destructivas de la diabetes, ya que desata oleadas de moléculas altamente reactivas de radicales libres, que llevan las células beta a la auto-destrucción. Las células beta del páncreas son especialmente susceptibles al estrés oxidativo y más probabilidades de sufrir la muerte celular programada en respuesta a la misma.

Referencias:

MedicalPress, TXNIPX | La proteína que acelera la diabetes, Agosto del 2013, extraído de: http://www.medicalpress.es/txnipx-la-proteina-que-acelera-la-diabetes-en-dos-formas/

Federación Bioquímica de la provincia de Buenos Aires, Vinculan un nuevo tipo de ARN con la diabetes tipo 2, 2013, Cell Metabolism (2012); doi: 10.1016/j.cmet.2012.08.010 extraído de: http://www.faba.org.ar/pInfoBionoticias_03_2013_Detalle.asp?subpagina=nota2 

Alteraciones de la Transcripción en la Diabetes Mellitus

La diabetes de aparición madura en los jóvenes (MODY ). 

Una forma autosómica dominante de la diabetes mellitus de aparición temprana, se caracteriza por la secreción defectuosa de insulina. Esto permite una predicción más precisa de los requisitos de la enfermedad y tratamiento. De manera que ha facilitado una mayor comprensión de los genes y las vías que son cruciales para la función de las células beta normal. Cinco de los seis genes MODY, TCF1 (codificación HNF-1 alfa), TCF2 (que codifica HNF-1 beta) HNF4A, el factor promotor de insulina (IPF), y NeuroD1, son factores de transcripción que actúan en una compleja red de regulación de genes. Se sabe que el principal gen que se expresa en la diabetes mellitus es el HNF4A,  está ubicado en el cromosoma 20. 

Varios genes han demostrado ser regulado por los factores de transcripción MODY en una manera específica de las células beta. Esto incluye la coregulación de HNF-1 alfa y HNF-4alpha uno por el otro. Se desconoce el mecanismo exacto de cómo las mutaciones en estos factores de transcripción dan como resultado la diabetes en los seres humanos. 

Las mutaciones en el HNF1β, el factor promotor de insulina (IPF) 1 y genes NeuroD, se han descrito como causas de MODY, mutaciones raras en el factor de transcripción de peroxisoma activado por proliferativa γ receptor (PPARG) se han descrito como una causa de la diabetes asociada a la resistencia grave a la insulina.

Bibliografía:

ELSEIVER, Advances in Molecular and Cellular Endocrinology, Volume 5, 2006, Pages 1–14

New Transcription Factors and their Role in Diabetes and its TherapyChapter 1 Transcription factor genes in type 2 diabetes extraido de: http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1569256606050010

Mitchell SM, Frayling TM. The role of transcription factors in maturity-onset diabetes of the young. Mol Genet Metab. 2002 Sep-Oct;77(1-2):35-43. extraido de http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12359128

Alteraciones de la Replicación en Diabetes Mellitus

La Diabetes Mellitus tipo 2 (DM2), es la forma más común de Diabetes, caracterizada por insulino-resistencia. Varios polimorfismos están asociados con el riesgo de desarrollar esta enfermedad, sumándole los factores ambientales. Un polimorfismo puede consistir en la sustitución de una simple base nitrogenada, dando una variación en la secuencia en un lugar determinado del ADN.

Los polimorfismos de un sólo nucleótido (SNPs en inglés) tienen la posible alteración en el metabolismo de fármacos, entre ellos los hipoglucemiantes. Algunos de estos polimorfismos afectan a las proteínas GLUT, la cual es una proteína transportadora de glucosa importante.

Varios estudios asocian directamente el polimorfismo K121Q (relacionado con la actoenzima nucleótido pirofosfato fosfodiesterasa) con el riesgo de padecer DM2. Durante el estudio de una serie de SNPs en poblaciones europea. De ellas, cinco polimorfismos fueron fuertemente asociados a DM2. 

Se ha reportado un trabajo, en donde analiza la interrelación entre 408 SNPs en 87 genes que están altamente asociados a DM2. Concluyen que hay 14 SNPs en 12 genes asociados en un 65% a DM2. 

Figura: Polimorfismo de un solo Nucleótido (SNP)

Biografía:

Lozano Eduardo; Reza Oscar; Urtiz Norma, Polimorfismos genéticos asociados a la diabetes mellitus tipo 2, Revista Mexicana de Ciencias Farmacéuticas, vol. 41, núm. 4, octubre-diciembre, 2010, pp. 7-17 Asociación Farmacéutica Mexicana, A.C. extraído de: http://www.redalyc.org/pdf/579/57916060002.pdf

Thorne E, Quintanilla A; Diabetes mellitus tipo 2 y resistencia a la insulina. Rev Med Hered  2011; 21; 1-10. Extraido de: http://www.scielo.org.pe/scielo.php?script=sci_arttext&pid=S1018-130X2010000300008

Imagen extraída  de: http://www.inmegen.gob.mx/divulgacion/glosario-de-terminos/polimorfismos/