Terapia Génica

Muchas de las enfermedades actuales existen porque un gen de nuestro genoma no es capaz de expresarse bien, es decir, no es capaz de traducir la información que contiene para producir determinada proteína. Si esta proteína que falta es importante en nuestro metabolismo eso conduce a enfermedad en sus distintos grados o incluso a la muerte.

Los distintos tipos de diabetes mellitus, independientemente de su origen, se caracterizan por la incapacidad de las células beta, y de los islotes de Langerhans del páncreas, de liberar la cantidad necesaria de insulina en el torrente sanguíneo para mantener los valores de glicemia normal.

Durante el tratamiento se aplicaron inyecciones que contenían vectores adenoasociados con los genes terapéuticos, en este caso, los encargados de la producción de insulina y glucoquinasa
Insulina: es la hormona producida por las células del páncreas cuando el nivel de glucosa en sangre es alto y su función es la activar los mecanismos que permiten a la glucosa entrar desde el torrente sanguíneo a las células para su posterior procesado por la glucoquinasa.
Glucoquinasa: es la enzima encargada de convertir la glucosa en otro metabolito para poder acumularlo como glucógeno o almidón. Principalmente actúa dentro de las células del hígado (hepatocitos) y del músculo.

Por lo tanto, la terapia génica permite la producción y acción común de estas dos moléculas de manera que el organismo autorregula la captación de la glucosa de la sangre evitando su acumulación (hiperglucemia).

Las modificaciones genéticas en las células diana pueden llevarse a cabo in vivo o in vitro. La terapia génica in vivo consiste en introducir los genes terapéuticos directamente en las células defectuosas del paciente, presenta obstáculos, debido a la dificultad de los vectores de acceder directamente al tejido diana. Por su parte, la terapia génica in vitro está más desarrollada y consiste en extraer parte de las células afectadas del paciente, o conseguir otras células con potencial terapéutico, cultivarlas en el laboratorio, modificarlas genéticamente, en el caso que sea necesario, y finalmente «trasplantarlas» al paciente.

El objetivo de la terapia es promover la formación o regeneración de las células beta o precursores de éstas; modular la respuesta metabólica de la glucosa y la secreción de insulina; modificar la resistencia a la insulina que se genera en la diabetes tipo 2, y, finalmente, proteger las células beta y evitar la respuesta autoinmune que destruye de forma irreversible éstas células originando la diabetes tipo 1.

Regeneración de las Celulas Beta

Debido a que la terapia génica in vivo presenta aún algunas dificultades técnicas, de momento, la mejor opción parece que es la terapia génica in viro. Para ello se necesita obtener una línea celular estable, es decir, que pueda replicarse de forma indefinida en el laboratorio y después puedan ser trasplantadas al paciente.

Las células progenitoras de células beta tienen una alta capacidad replicativa, cosa que facilita el cultivo celular ex vivo. Estas células pueden obtenerse de tejidos fetales, como las células madre de origen embrionario (recientemente han originado una fuerte polémica mediática) o células madre del páncreas adulto.Actualmente, se están estudiando los genes implicados en la morfogénesis de las células endocrinas inmaduras como el PDX-1, un importante transactivador del gen de la insulina y que, además, también está implicado en la transactivación de otros genes como el gen del transportador de la glucosa GLUT2 y la enzima glucocinasa, implicados en la ruta que integra la señal de glucosa en el exterior de la célula con la consecuente secreción de insulina.

Los múltiples efectos clave del gen PDX-1 en la funcionalidad de las células beta y los cambios observados en la expresión del gen PDX-1 en los diabéticos hacen pensar en la hipótesis al que una sobreexpresión de este gen en los islotes pancreáticos de los pacientes con diabetes tipo 2 puede mejorar la respuesta de la glucosa y la secreción de la insulina.

El principal problema es que al estimular la proliferación parece que pierden parte de su diferenciación, disminuyendo la secreción de insulina.

Una alternativa a las dificultades que presentan las células beta maduras es la utilización de las células progenitoras de éstas.

Bibliografía:

Sociedad Española En ciencias, Terapia genica en el tratamiento de la diabetes: la cura un paso mas cerca, extraido de: http://nutricion.org/noticias/noticia.asp?id=49

Genes en lugar de fármacos. Programa 107 de Redes (RTVE). http://www.rtve.es/television/20111023/genes-lugar-farmacos/470697.shtml

Sandra Torrades, Terapia para curar la diabetes, Elsevier, Vol 22 Num 24, 2013, extraido de: http://www.elsevier.es/es-revista-offarm-4-articulo-terapia-genica-curar-diabetes-13046057

Imagen 1 extraído de: http://www.observatoriobioetica.org/2015/01/aplicacion-clinica-de-la-terapia-genica/6200

Imagen 2 extraído de: http://ehlersdanlos-info-mas-mi-experiencia.blogspot.com/2012/07/terapia-genica-para-el-sed.html

Stem Cells

Stem Cells en Diabetes Mellitus

La mayoría de los tejidos adultos que forman parte del organismo de estos animales superiores, poseen la capacidad intrínseca de auto renovarse, a partir de poblaciones celulares que permanecen remanentes en quiescencia durante la vida del animal, pero que mantienen la capacidad de diferenciación. Este proceso ha abierto una nueva era en la llamada medicina regenerativa, que no es más que aprovechar los mecanismos naturales de renovación celular para reparar los tejidos dañados. Sin embargo, este nuevo concepto en la medicina no solo ha planteado nuevas posibles vías terapéuticas de estudio, tales como las llamadas terapias celulares, sino que también ha abierto sin duda la "caja de pandora", que exige no solo un debate científico sino ético por parte de la sociedad en general.

Diabetes mellitus y células madre 

La diabetes mellitus puede subdividirse en 2 grandes enfermedades: la diabetes mellitus tipo 1 (insulino-dependiente) o DM1, caracterizada por un proceso autoimmune de destrucción de las células productoras de insulina que provoca la falta de esta hormona, y la diabetes mellitus tipo 2 (no insulino-dependiente), que representa un 90 % de los casos diagnosticados. Su aparición se debe a la combinación entre la resistencia a la acción de la insulina por parte de los tejidos periféricos y una alteración de la función de la célula pancreática. 

En la actualidad existen terapias para los 2 tipos de diabetes. La viabilidad de esta nueva estrategia celular depende principalmente de 3 importantes pre requisitos: 

• Identificación de células pluripotenciales o unas células progenitoras pancreáticas que tengan la capacidad de auto replicarse y de generar células diferenciadas.
• Identificación de las señales proliferativas que permiten expandir, de una manera específica, estos progenitores pancreáticos.
• Identificación de señales instructivas que induzcan la diferenciación de estas células pluripotenciales o progenitoras en células funcionales que secreten la insulina correctamente procesada, de una manera pulsátil, en respuesta a concentraciones fisiológicas de glucosa.

1. Estrategia de Trapping (utilizada por el equipo del Dr. Soria). Las stem cells son transfectadas con una construcción que lleva un gen de resistencia a un antibiótico (neomicina) el cual está bajo el control del gen de la insulina. De ese modo, se estableció la línea celular IB/3x-99 derivada directamente de un cultivo de células ES de ratón, las cuales tienen la capacidad de formar los agregados de las células que secretaron la insulina de una manera dependiente de la glucosa. La mayoría de los animales presentaron un control de la glucosa de la sangre. Sin embargo, el 40 % de los trasplantados desarrollaron a las 12 semanas una hiperglicemia.

2. Marcadores selectivos de células madre pancreáticas. La nestina es una proteína del filamento que se ha identificado por ser un marcador de células stem del sistema nervioso central. La estrategia de seleccionar células que expresaran la proteína Nestina ha sido criticada, aunque numerosas evidencias podrían confirmar que puede ser un buen marcador, a pesar de que existe un solapamiento en los factores de transcripción de la neurogénesis y la endocrinogénesis, factores claves neuronales del bHLH, tales como neurogenina 1-2, neuro D, y neuro D2 pueden ayudar a activar el gen de la insulina en una célula neuronal.

Bibliografía:

Dra Eugenia Mato Celulas madre una nueva terapia regenerativa, Revista cubana de endocrinología, 2004 extraído de: http://scielo.sld.cu/scielo.php?script=sci_arttext&pid=S1561-29532004000200007

Imagen 1 extraido de: http://www.hhmi.org/research/developmental-biology-and-regenerative-medicine-pancreas

Imagen 2 extraido de: http://www.ijustwanttoscience.com/for-everyone/2014/10/20/diabetes-stem-cells-to-the-rescue